Un estudio publicado en Psiquiatría molecular revela la vía de los eventos moleculares causales que pueden conducir a la enfermedad de Alzheimer (EA). Investigadores de la Facultad de Medicina de Baylor, el Instituto de Investigación Neurológica Duncan (Duncan NRI) del Hospital Infantil de Texas y centros colaboradores están analizando la genética del cerebro humano mediante estudios de laboratorio de moscas de la fruta. Su objetivo era comprender mejor cómo los cambios cerebrales comunes del Alzheimer, como la formación de placas amiloides y ovillos de tau, pueden provocar neurodegeneración y deterioro cognitivo. Su enfoque multidisciplinario reveló que algunas vías parecen exacerbar la enfermedad mientras que otras pueden proteger contra ella.
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Estudios en humanos revelan genes asociados con la enfermedad
«Una forma importante de investigar los cambios moleculares que conducen al deterioro cognitivo es estudiar los cambios genéticos en los cerebros de personas con enfermedad de Alzheimer en comparación con los de cerebros sanos», dijo el coautor Dr. Joshua Shulman, profesor de neurociencia, neurociencia y genética molecular y humana en Baylor. También es investigador y codirector de Duncan NRI. «El consorcio de descubrimiento de objetivos Accelerating Medicines Partnership (AMP)-AD, del cual formamos parte, analizó casi 2.000 muestras de cerebro post mortem e identificó 30 redes asociadas con genes de AD.
Quedaba una cuestión importante. De esas mutaciones genéticas, ¿cuáles causan la enfermedad y cuáles son espectadores inocentes?
Los estudios sobre la mosca de la fruta ayudan a organizar factores genéticos y protectores
«Nuestro papel en el consorcio era tratar de responder a esa pregunta», dijo Shulman. «Usamos la mosca de la fruta como modelo para examinar cientos de genes diferentes cuya expresión estaba alterada en el cerebro de personas con enfermedad de Alzheimer y para tratar de determinar qué genes podrían ser responsables». También queríamos saber qué genes promueven la inmunidad relativa a las enfermedades”.
La mosca doméstica es un buen modelo de laboratorio para responder a esta pregunta. La red de expresión genética relacionada con la EA identificada mediante análisis de cerebro humano AMP-AD incluye entre 500 y 5000 genes. Shulman explicó: «En las moscas de la fruta podemos analizar muchos genes diferentes en poco tiempo.
Manipulamos los genes que vuelan para imitar el cambio en el cerebro humano y descubrimos qué genes potencian o suprimen la neurodegeneración en las moscas o cuáles no tienen ningún efecto”.
Shulman y sus colegas estudiaron 344 genes cuya expresión estaba alterada en el cerebro con la enfermedad de Alzheimer. Estos incluían genes inmunes con mayor expresión en la condición humana. Cuando los investigadores también activaron la expresión genética en moscas, indujeron neurodegeneración. Esto sugiere que estos genes pueden desempeñar un papel en la causa de la enfermedad y deberían seguir estudiándose.
Se produjo un descubrimiento inesperado cuando el equipo estudiaba genes implicados en la regulación sináptica. La actividad de estos genes está reducida en el cerebro de la persona con Alzheimer. «Al principio pensamos que esta reducción de la actividad era el resultado de la muerte de las células cerebrales provocada por esta enfermedad», dijo Shulman. Pero nuestros experimentos con la mosca de la fruta nos mostraron algo sorprendente.
Cuando los investigadores silenciaron genes sinápticos en moscas de la fruta para imitar lo que sucede en el cerebro de la persona con Alzheimer, descubrieron que las células cerebrales de las moscas estaban protegidas de la enfermedad.
«Hicimos una variedad de experimentos para tratar de comprender esta observación», dijo Shulman. «Un trabajo publicado anteriormente sugiere que las células cerebrales pueden cambiar de manera anormal en la enfermedad de Alzheimer».
Tomando en conjunto estos y otros hallazgos, el equipo propuso un modelo «bifásico» que vincula los eventos hipotéticos que conducen a la enfermedad de Alzheimer. Al principio de la enfermedad, las placas amiloides pueden provocar un aumento inicial de genes sinápticos que dañan las células cerebrales y contribuyen a la destrucción. Más tarde, los ovillos de tau parecen reducir la expresión de los mismos genes como respuesta protectora. «Sin embargo, esta respuesta en el cerebro humano parece ser demasiado pequeña y demasiado tardía, ya que eventualmente la función cerebral se deteriora aún más y conduce a la demencia», dijo Shulman.
«Nuestra nueva comprensión de las redes moleculares y genéticas que causan la enfermedad de Alzheimer identifica genes y vías que merecen más estudio como posibles objetivos terapéuticos», dijo Shulman.
Otros contribuyentes a este trabajo incluyen a Pinghan Zhao, Omar El Fadel, Anh Le, Carl Grant Mangleburg, Justin Dhindsa, Timothy Wu, Jinghan Zhao, Meichen Huang, Bismark Amoh, Aditi Sai Marella, Yarong Li, Zhandong Liu, Ismael Al-Ramalor y Juan Botas, todos de la Duliated College of Medicine/Autores Nicholas T. Seyfried y Allan I. Levey de la Universidad Emory.
Este estudio fue financiado por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) (U01AG061357, R01AG057339, RF1AG078660, P30CA125123, P30CA125123, 1S10OD023469), la Fundación Florence, William Kr. Fundación, Cátedra Effie Marie Caine en Investigación del Alzheimer y CPRIT (subvención RP200504). El Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano Eunice Kennedy Shriver de los NIH proporcionó apoyo adicional con los números de adjudicación P50HD103555 y U54HD083092 y Duncan NRI. El estudio de órdenes religiosas y el proyecto Rush Memory and Aging cuentan con el respaldo de P30AG10161, P30AG72975, R01AG15819, R01AG17917, U01AG46152 y U01AG61356.
Por Anna María Rodríguez, Ph.D.
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