Los investigadores informan que los niveles reducidos de PPP2R5C en la sangre pueden indicar una enfermedad de Alzheimer temprana, lo que proporciona nuevos conocimientos sobre el manejo de la enfermedad y las estrategias de diagnóstico futuras.
Estudio: El PPP2R5C neuronal en plasma es un biomarcador potencial para el diagnóstico precoz de la enfermedad de Alzheimer.
En un estudio reciente publicado en la revista Medicina de informes celularesLos investigadores descubrieron la subunidad reguladora B’β de la proteína fosfatasa 2 (PPP2R5C) como la primera fuente biológica relacionada con la enfermedad de Alzheimer (ANUNCIO).
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Patología de la enfermedad de Alzheimer y la necesidad de biomarcadores tempranos
La EA es la forma más común de demencia y afecta desproporcionadamente a las personas mayores. Los cambios genéticos en la EA comienzan décadas antes de que comiencen los síntomas, lo que destaca la importancia de identificar biomarcadores tempranos confiables para permitir intervenciones modificadoras de la enfermedad en las primeras etapas. Herramientas de diagnóstico actuales, incluida la tomografía por emisión de positrones (MASCOTAimágenes y líquido cefalorraquídeo (LCR), son costosas e invasivas, lo que limita la práctica clínica generalizada.
Un componente importante de la EA es la hiperfosforilación de la proteína tau, que altera la estabilidad de los microtúbulos y promueve la formación de ovillos neurofibrilares.NFT), lo que en última instancia conduce a disfunción neuronal y muerte celular. Debido a que la fosforilación de tau juega un papel importante en el desarrollo de la EA, los reguladores de la fosforilación de tau pueden servir como candidatos para las pruebas de biomarcadores.
proteína fosfatasa 2A (PP2A) constituye aproximadamente el 70% de la actividad total de tau fosfatasa en el cerebro humano. PP2A es un complejo heterotrimérico compuesto de andamios y subunidades catalíticas asociadas con diferentes subunidades reguladoras. PPP2R5C se expresa altamente en el cerebro y las primeras investigaciones lo han relacionado con un polimorfismo de un solo nucleótido.SNP) en la variante PPP2R5C al riesgo de EA. Antes de este estudio no estaba claro si el propio PPP2R5C podría servir como biomarcador de diagnóstico.
Expresión proteómica de PPP2R5C en exosomas derivados de neuronas
Los investigadores investigaron los niveles de PPP2R5C en exosomas derivados de neuronas (ECM) aislado de muestras de plasma. El equipo de descubrimiento incluyó 4 en promedio (CNindividuos, 4 EA familiar presintomática (antes de la moda) participantes y 5 familias de AD (MODA) pacientes. El análisis proteómico sin etiquetas mostró que el péptido específico de PPP2R5C disminuyó progresivamente de FAD presintomática a FAD en comparación con los controles cognitivos normales.
Esta observación se confirmó en un segundo grupo con 32 controles CN, 20 pacientes con EA transitoria y 12 personas con discapacidad amnésica leve.AMCI) utilizando análisis de ECM dirigidos. Los hallazgos sugirieron que la expresión reducida de PPP2R5C puede estar asociada con las primeras etapas de la EA.
PPP2R5C plasmático como biomarcador poco invasivo
Debido a que identificar ECM en plasma es un desafío técnico, los investigadores han evaluado el PPP2R5C plasmático total como un candidato a biomarcador más eficaz. En el tercer grupo con 15 pacientes con FAD y 15 controles con CN, los niveles plasmáticos de PPP2R5C fueron significativamente más bajos en los pacientes con EA.
Análisis adicionales mostraron que los niveles plasmáticos de PPP2R5C eran aproximadamente un 61,3 % más bajos en aMCI y un 31,6 % más bajos en AD que en los controles CN. El grupo AD mostró una PPP2R5C plasmática un 52,1% más baja que el grupo aMCI.
El PPP2R5C en plasma diferencia la AD de los controles CN con una región por debajo del umbral de activación del receptor (AUROC) de 0,8494 y separe el aMCI de los controles con un AUROC de 0,7360. La diferencia entre AMCI y AD produjo un AUROC de 0,5931, lo que indica una capacidad de discriminación débil.
La PPP2R5C en plasma se correlacionó positivamente con el Examen Nacional del Estado Mental (MMSE) factores y correlacionados negativamente con la tau fosforilada en plasma 181 (p-tau181), niveles de p-tau217 y p-tau231, lo que respalda la importancia de la enfermedad tau.
Mecanismos cerebrales y cambios tempranos en la etapa de frenado
Los escáneres cerebrales post mortem revelaron niveles más bajos de PPP2R5C en pacientes ancianos con EA en comparación con pacientes con NC más jóvenes y sujetos con NC de edad avanzada, lo que sugiere que el envejecimiento por sí solo no reduce significativamente la expresión de PPP2R5C.
La tinción inmunohistoquímica de muestras de cerebro con EA clasificadas por Braak mostró que la expresión de PPP2R5C se redujo antes del estadio II de Braak, mientras que las NFT disminuyeron. En los estadios II y IV de Braak, los niveles de PPP2R5C se mantuvieron bajos a pesar del aumento de NFT, lo que respalda la hipótesis de que la reducción de PPP2R5C puede preceder a la patología tau.
Papel mecanicista de PPP2R5C en la regulación Tau
Los experimentos de coinmunoprecipitación demostraron una interacción entre PPP2R5C y tau. El aumento de la expresión de PPP2R5C disminuyó los niveles de tau fosforilada y tau total, al tiempo que mejoró la actividad enzimática de PP2A. El silenciamiento de PPP2R5C redujo la actividad de PP2A, lo que sugiere un papel regulador más que una asociación.
Las pruebas de inhibidores farmacológicos mostraron que la degradación de tau mediada por PPP2R5C fue bloqueada por inhibidores de autofagia-lisosoma, incluidos cloroquina, leupeptina y cloruro de amonio, pero no por el inhibidor del proteosoma MG132. Estos hallazgos implican a la vía autofagolisosomal en la eliminación de tau de PPP2R5C.
Porque la quinasa 1 similar a unc-51 (ULK1) regula la inducción temprana de la autofagia, los investigadores investigaron su participación. La inmunotransferencia mostró una correlación negativa entre la expresión de PPP2R5C y ULK1 fosforilada. El acoplamiento molecular sugirió que PPP2R5C se une a una región ubicada en ULK1, y la coinmunoprecipitación confirmó la interacción, aunque la afinidad de unión no se midió directamente.
Implicaciones clínicas y necesidades futuras de evidencia
En general, los hallazgos sugieren que PPP2R5C puede servir como un biomarcador plasmático representativo relacionado con los procesos patológicos tempranos de la EA. La disminución de PPP2R5C pareció preceder a la hiperfosforilación de tau y no se observó en individuos de envejecimiento normal.
Mecánicamente, PPP2R5C interactúa con tau, modula la actividad de PP2A y promueve la degradación de tau a través de la vía autofagolisosomal dependiente de ULK1. Sin embargo, el estudio no establece a PPP2R5C como un marcador de diagnóstico definitivo.
Se necesitan estudios más amplios, longitudinales e interétnicos para confirmar estos hallazgos. Los estudios de estandarización y reproducibilidad serán importantes antes de que el PPP2R5C plasmático pueda incluirse en las pruebas clínicas de rutina o en la detección de primera línea de la enfermedad de Alzheimer.
Sangre
