Por qué las personas pueden tener daño cerebral relacionado con el Alzheimer pero no presentar síntomas

Algunas personas experimentan cambios cerebrales asociados con el Alzheimer sin tener síntomas de la enfermedad, como pérdida de memoria. No sabemos exactamente por qué sucede esto, pero dos estudios recientes nos acercan a la respuesta y los científicos revelan que estas personas tienen cambios inusuales en sus cerebros que pueden protegerlos del deterioro cognitivo.

En la enfermedad de Alzheimer, se acumulan en el cerebro proteínas mal plegadas conocidas como placas amiloides y ovillos de tau, que se cree que causan deterioro cognitivo. Pero no todas las personas que tienen estos síntomas los presentan, un fenómeno conocido como tolerancia. En 2022, Henne Holstege, del Centro Médico de la Universidad de Ámsterdam (Países Bajos), y sus colegas descubrieron que algunos centenarios mantienen una buena cognición a pesar de estas placas y colisiones.

Ahora, él y sus colegas han realizado otro estudio para comprender mejor por qué esto es así. El equipo examinó los cerebros de 190 personas fallecidas, 88 de las cuales habían sido diagnosticadas con la enfermedad de Alzheimer y 53 de las cuales no mostraban signos de la enfermedad cuando fallecieron, entre las edades de 50 y 99 años.

Los investigadores se centraron en un área del cerebro llamada circunvolución temporal media, que es una de las primeras áreas donde aparecen placas amiloides y ovillos de tau en el Alzheimer. Descubrieron que un grupo de 18 centenarios (ocho de los cuales no mostraban ningún deterioro cognitivo) tenían placas amiloides comparables a las observadas en personas con la enfermedad de Alzheimer, pero sus niveles de la enfermedad eran similares a los de aquellos que murieron entre los 50 y los 99 años sin la enfermedad. Esto sugiere que prevenir la acumulación de tau es clave para la resistencia al Alzheimer, dice Holstege.

Sin embargo, las placas amiloides todavía están asociadas con el deterioro cognitivo. Holstege cree que esto se debe a que han creado una plataforma para que los leones se acumulen en el cerebro, impulsando los síntomas del Alzheimer. Sin embargo, es posible tener placas amiloides y nunca desarrollar grandes ovillos de tau. Dice: «Sin amiloide, no vemos que el león se propague».

Los investigadores encontraron más pruebas de esto cuando analizaron alrededor de 3.500 proteínas en los cerebros del grupo. Sólo cinco de estas proteínas se asociaron significativamente con la abundancia de placas amiloides; sin embargo, aproximadamente 670 se asociaron con la abundancia de ovillos de tau. La mayoría de estas 670 proteínas desempeñan un papel en el crecimiento, la comunicación y el metabolismo celular, incluida la descomposición de los productos de desecho. «Algunas cosas cambian (en el cerebro) con el amiloide, pero todo lo demás cambia con la tau», dice Holstege.

Cuando los investigadores observaron a 18 centenarios con altos niveles de placas amiloides, encontraron que 13 de ellos tenían una gran extensión de tau, con ovillos que aparecían en toda la circunvolución temporal media. Aunque este patrón de propagación es similar al observado en el Alzheimer, la incidencia general de la enfermedad en esta población siguió siendo baja.

Esa diferencia es importante, dice Holstege. La enfermedad de Alzheimer se diagnostica basándose en qué tan lejos se ha diseminado el tumor al cerebro, pero estos hallazgos sugieren que es la propagación del tumor, no su propagación, lo que impulsa el deterioro cognitivo. Holstege dice: «Realmente necesitamos entender que la expansión no significa prosperidad.

En el segundo estudio, Katherine Prater de la Universidad de Washington en Seattle y sus colegas examinaron los cerebros de 33 personas que murieron: 10 fueron diagnosticadas con la enfermedad de Alzheimer, 10 no tenían síntomas de la enfermedad y 13 fueron consideradas fuertes. La mayoría de estas personas tenían más de 80 años cuando murieron y todas habían completado una evaluación psiquiátrica menos de un año antes de su muerte.

De acuerdo con un estudio anterior, el equipo encontró que la tau se propaga, pero no se acumula, en el cerebro de las personas con enfermedad de Alzheimer. No está claro cómo podría suceder eso, pero Prater cree que parte de la respuesta puede estar en la microglía. Estas son células inmunes que son específicas del cerebro y desempeñan un papel importante en el control de la inflamación, que es muy común en la enfermedad de Alzheimer, protegiendo los nervios y eliminando desechos, incluidas placas y ovillos.

Investigaciones anteriores muestran que la microglia es disfuncional en la enfermedad de Alzheimer, lo que puede conducir a la neurodegeneración. El equipo no pudo analizar la microglia «porque son raras en el cerebro en comparación con otras células», afirma Holstege. Pero está claro que están involucrados.

Prater y sus colegas también analizaron los genes de su grupo, particularmente los de la corteza prefrontal dorsolateral. Esta área del cerebro es importante para gestionar tareas complejas, como la planificación, la toma de decisiones y la resolución de problemas. También se reduce y se deteriora en la enfermedad de Alzheimer.

Los investigadores encontraron que la microglía de personas estables mostraba una mayor actividad en genes relacionados con el transporte de ARN mensajero, instrucciones para que los genes produzcan proteínas, en comparación con los de participantes con Alzheimer. Esto sugiere que las células transportan activamente estas instrucciones al lugar donde se fabrican las proteínas. La actividad genética en personas con resiliencia fue similar a la observada en personas sin enfermedad de Alzheimer, lo que sugiere que este es uno de los mecanismos que falla en esta condición.

Prater, que presentó estos hallazgos en una reunión de la Sociedad de Neurociencia en San Diego, California, el año pasado dice: «Si ese proceso se interrumpe, sabemos que es realmente peligroso para las células. Pero aún no sabemos cómo esto podría estar relacionado con la tolerancia al Alzheimer», dice.

La microglía de individuos tolerantes también mostró una actividad reducida en genes relacionados con la energía metabólica, en comparación con la enfermedad de Alzheimer. Este fenómeno fue similar al observado en personas sin esta afección, lo que indica que la microglía usa más energía en el Alzheimer, posiblemente porque tienen más inflamación, dice Prater. Tiene sentido teniendo en cuenta que la inflamación cerebral altera las conexiones entre las neuronas y contribuye a la muerte celular.

Prater dice: «Ambos estudios sugieren que el cerebro humano tiene formas de reducir la carga de la enfermedad. Comprender cómo lo hace podría conducir a nuevos tratamientos que puedan prevenir la enfermedad de Alzheimer, en lugar de retrasar su aparición y progresión. Ciertamente no estamos cerca de una cura, pero creo que la biología nos muestra que hay esperanza y promesa.