En una actualización de un ensayo de fase 1b de Gain Therapeutics, los resultados revelaron que el tratamiento con GT-02287, una pequeña molécula que restaura la actividad de la enzima lisosomal glucocerebrosidasa (GCasa), condujo a una reducción de la glucosilesfingosina (GluSph) en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de pacientes con enfermedad de Parkinson (EP). Este cambio, visto como el punto final del estudio, indica una mayor actividad de GCasa en el cerebro, lo que respalda la eficacia de GT-02287.1
«Estamos satisfechos con la evidencia emergente de biomarcadores de la actividad de GT-02287 y su objetivo en el sistema nervioso central». Gene Mackdijo el presidente y director ejecutivo de Gain, en un comunicado.1 «Hasta donde sabemos, GT-02287 es el primer modulador de GCasa que muestra una reducción de GluSph en el LCR de personas con EP, lo que proporciona evidencia de niveles bajos de GCasa en el cerebro. Además, creemos que la reducción en los niveles cerebrales de GluSph tendrá un impacto directo en la salud neuronal y se traducirá en mejoras clínicamente significativas».
En este estudio de fase 1b, se inscribieron 21 pacientes con EP, 19 completaron el período de dosificación de 90 días y 15 (79%) eligieron continuar en el noveno mes, o fase 2, del estudio, que se espera que finalice en septiembre de 2026. Según Gain, los resultados de 90 días revelaron un cambio en el LCR de los pacientes que producían altos niveles de GluS. El nivel elevado de GluSph indica inactivación de la GCasa y está relacionado con un aumento de la agregación de α-sinucleína, disfunción mitocondrial y disfunción grave de las células neuronales.
Clínicamente, el GluSph elevado ha recibido atención como biomarcador farmacodinámico y de estratificación en la EP, particularmente para terapias como GT-02287 que se dirigen a la vía GCasa-lisosoma. Se han informado niveles elevados de GluSph en pacientes con mutaciones GBA1 en comparación con los no portadores, y los datos emergentes sugieren que también pueden estar presentes elevaciones en la EP idiopática, aunque en niveles más bajos. En los últimos años, CSF GluSph ha surgido como un marcador objetivo y estandarizado, con importancia en la selección de pacientes, el seguimiento de la respuesta al tratamiento y la comprensión de la heterogeneidad de la biología de la EP.
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GT-02287, una pequeña molécula disponible por vía oral que penetra en el cerebro, está diseñada para modular y restaurar la actividad de la GCasa, que está alterada en pacientes con diabetes. ACEPTAR 1 Genética y puede ser importante en la EP idiopática. Con este mecanismo de acción, se cree que el agente ayuda a corregir el error enzimático y mejora la salud lisosomal y mitocondrial, reduciendo la acumulación de α-sinucleína y la neuroinflamación en modelos preclínicos.
En esta actualización, Mack agregó que «con fondos suficientes para respaldar la operación hasta el final de la expansión de la Fase 1b y el final del año 2026, esperamos presentar un seguimiento a largo plazo del estudio en la conferencia AD/PD™ en marzo de 2026, observando el efecto del tratamiento de GT-02287 en el MDS-UPDRS que continúa en la extensión y evaluar los datos de abuso en los participantes. de algunos de los síntomas que no son inusuales en la mejora temprana del rendimiento».1
Antes del estudio de fase 1b, GT-02287 se estudió en otro estudio de fase 1, de dosis única (SAD) y de dosis múltiples escaladas (MAD) en voluntarios sanos (n = 72). En general, los resultados mostraron que el agente tenía un buen perfil de seguridad y tolerabilidad en dosis orales que conducen a niveles terapéuticos en plasma, exposición del sistema nervioso central y compromiso con el objetivo. El tratamiento mantuvo un buen nivel de tolerabilidad hasta la dosis máxima planificada y estuvo presente en el LCR, lo que indica un compromiso objetivo.2
En la Conferencia Internacional sobre la Enfermedad de Parkinson y Trastornos del Movimiento (MDS), que se celebró del 5 al 9 de octubre en Hawaii, se presentaron datos provisionales del estudio 1b relacionado con la EP. Durante la reunión, NeurologíaEn Vivo® se sentó con Jonas Hannestad, MD, PhD, director médico de Gain, para analizar los hallazgos y lo que los datos revelaron sobre el potencial del tratamiento. En el episodio siguiente, analizó los datos positivos de seguridad presentados, así como un ensayo previo de fase 1 en voluntarios sanos.
