La ingesta de vitamina A suprime la respuesta inmune y la eficacia de la vacunación contra el cáncer

Los científicos de la sucursal del Centro de Investigación del Cáncer Ludwig de la Universidad de Princeton han identificado nuevas formas en las que el complejo metabólico de vitamina A-ácido transretinoico pone en peligro la respuesta inmune normal del cuerpo contra el cáncer y, en diferentes casos, el éxito de un tipo prometedor de vacuna contra el cáncer. El papel de los metabolitos de la vitamina A, también conocidos como retinoides, ha sido durante mucho tiempo controvertido en la salud y la enfermedad. Los hallazgos, descritos en dos publicaciones, ayudan a resolver este debate y a promover los primeros fármacos para desactivar la vía química que utilizan en las células.

Otro estudio, publicado en la edición actual de Inmunología Natural y dirigido por Yibin Kang de Ludwig Princeton y el estudiante graduado Cao Fang, describe cómo el ácido retinoico producido por las células dendríticas (CD) del sistema inmunológico las transforma para inducir tolerancia tumoral. Esta tolerancia, según muestran los investigadores, limita la eficacia de inmunoterapias prometedoras conocidas como vacunas de células dendríticas. También informan sobre el diseño y las pruebas iniciales de un fármaco que inhibe la producción de ácido retinoico por parte de las células cancerosas y las CD. El compuesto, KyA33, no sólo mejora la eficacia de las vacunas DC en estudios reproductivos, sino que también es prometedor como inmunoterapia independiente contra el cáncer.

Recientemente se informó en la revista sobre un segundo estudio, dirigido por un ex estudiante de posgrado en el laboratorio de Kang, Mark Esposito. Cienciadescribe el diseño racional y el desarrollo de fármacos que bloquean la producción de ácido retinoico y, por tanto, desactivan la señalización de los retinoides. Aunque los científicos conocen los retinoides desde hace más de un siglo, los esfuerzos por desarrollar fármacos eficaces para prevenir sus síntomas hasta ahora han fracasado. El método de descubrimiento de fármacos presentado en este estudio proporcionó el marco para el diseño de KyA33.

En conjunto, nuestros hallazgos revelan una amplia influencia del ácido retinoico en la reducción de las respuestas inmunes críticas al cáncer. Al examinar este fenómeno, también resolvimos un desafío a largo plazo en farmacología al desarrollar inhibidores seguros y selectivos de la señalización del ácido retinoico y crear la primera prueba de concepto para su uso en inmunoterapia contra el cáncer. «

Ese eres tú, Valle de Princeton

paciencia fatal

El ácido retinoico es producido por una enzima conocida como ALDH1a3, que a menudo se sobreexpresa en células cancerosas humanas, o por su hermana ALDH1a2 en algunos tipos de CD.

La molécula ingresa al núcleo de la célula para iniciar una señal molecular que cambia la expresión genética. Se sabe que su producción por parte de las CD estimula la generación de células inmunitarias conocidas como células T reguladoras (Treg) en el intestino que previenen reacciones autoinmunes potencialmente dañinas. Sin embargo, se desconocía su efecto sobre la propia DC.

Las CD son quizás más conocidas por su importante papel en la orquestación de las respuestas inmunitarias. Los CD escanean el cuerpo en busca de signos de infección y cáncer. Cuando ven tales amenazas, estas células inmunes se activan y producen partículas proteicas (o antígenos) relacionadas con la enfermedad para activar las células T, que se dirigen a las células enfermas y cancerosas.

Las vacunas contra el cáncer de DC generalmente se producen generando DC a partir de sus precursores en la sangre. Estas células sanguíneas inmaduras se aíslan primero del paciente y se cultivan en cultivos de laboratorio en presencia de antígenos cancerosos del tumor del paciente. La expectativa es que dichas células dendríticas «preparadas» proporcionen fuertes respuestas antitumorales cuando se reintroduzcan en el paciente.

El problema es que a menudo no lo hacen, a pesar de que los investigadores han logrado avances significativos en la identificación de los antígenos cancerosos adecuados para usar en tales proyectos. Fang, Kang y sus colegas, incluido el director de la sucursal de Esposito de Princeton, Joshua Rabinowitz, descubrieron por qué.

«Descubrimos que, en las condiciones comúnmente utilizadas para producir vacunas DC, las células dendríticas diferenciadas comienzan a expresar ALDH1a2, produciendo altos niveles de ácido retinoico», dijo Fang. «La vía de señalización nuclear que utiliza suprime el poder de las DC, lo que reduce el poder de estas células para prevenir la formación de tumores. Este mecanismo previamente desconocido puede contribuir al gran trabajo de las DC y otras vacunas contra el cáncer que se han observado repetidamente en ensayos clínicos».

Para empeorar las cosas, el ácido retinoico secretado por las CD también favorece el desarrollo de macrófagos que son menos efectivos que las CD para combatir las células cancerosas. La acumulación de estas células en lugar de CD compromete aún más la eficacia de las vacunas DC.

Los investigadores muestran que la alteración genética de la expresión de ALDH1a2 o su inhibición farmacológica con KyA33 restablece el crecimiento y la actividad supresora de tumores de las CD. Las inyecciones de DC realizadas en presencia de KyA33 provocan una fuerte respuesta inmune, retrasando el inicio de tumores en modelos de melanoma en ratones y retrasando su progresión. Cuando se administra directamente a ratones, el inhibidor también funciona de forma independiente como inmunoterapia, suprimiendo el crecimiento tumoral.

Resolviendo un viejo problema

El desarrollo de estos inhibidores de ALDH1a2/3 es en sí mismo un logro notable. De las doce antiguas vías de señalización de receptores nucleares, la activada por el ácido retinoico fue la primera en descubrirse, pero sigue siendo la única que aún no ha sido abordada con éxito por la medicina.

El Ciencia El artículo describe el enfoque híbrido computacional y de detección de fármacos a gran escala que Esposito, Kang y sus colegas adoptaron para desarrollar sus inhibidores. Con la herramienta única proporcionada por estos nuevos compuestos, los investigadores pudieron desentrañar la aparente perturbación de la señalización de los retinoides nucleares en el cáncer.

Se ha demostrado que el ácido retinoico estimula el crecimiento y la muerte de células cancerosas en cultivos celulares de laboratorio, un hallazgo que en el pensamiento popular ha complementado la vitamina A con un agente anticancerígeno. Por otro lado, mucha evidencia, incluidos los hallazgos de grandes ensayos clínicos, muestra que una ingesta elevada de vitamina A en realidad aumenta la tasa de cáncer (y enfermedades cardíacas) y enfermedades relacionadas. Además, la alta expresión de las enzimas ALDH1A en los tumores se asocia con una mala supervivencia en muchos tipos de cáncer. Para solucionar este problema, numerosos investigadores han intentado, con poco éxito, aislar el papel de las enzimas ALDH1A en las células a partir de la producción de ácido retinoico.

«Nuestra investigación revela una base mecanicista para esta paradoja», dijo Esposito. «Hemos demostrado que ALDH1a3 se sobreexpresa en varios tipos de cáncer para producir ácido retinoico, pero las células cancerosas pierden su respuesta a la señalización del receptor de retinoides, evitando sus efectos que pueden ir contra la proliferación o la diferenciación. Esto explica, en parte, la confusión de los efectos de la vitamina A sobre el crecimiento del cáncer».

Otro aspecto, descubrieron Esposito, Kang y sus colegas, es que el ácido retinoico no afecta a las células cancerosas en sí, sino que se introduce en el microambiente del tumor para suprimir la respuesta inmune. Una forma de hacerlo es interfiriendo con las respuestas de las células T al cáncer.

Para demostrar esto, los investigadores han demostrado que estos inhibidores de ALDH1a3 funcionan como un poderoso sistema inmunológico en modelos de ratones con cáncer al estimular el sistema inmunológico para atacar los tumores.

«Al desarrollar fármacos que bloquean de forma segura y específica la señalización nuclear a través de la vía del ácido retinoico, estamos allanando el camino para un nuevo enfoque para el tratamiento del cáncer», afirmó Kang.

Esposito y Kang fundaron una empresa de biotecnología, Kayothera, para llevar sus nuevos inhibidores de ALDH1A a la clínica para muchas enfermedades que se sabe están mediadas por el ácido retinoico, incluidos el cáncer, la diabetes y las enfermedades cardíacas.