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Los científicos han descubierto cómo los metabolitos de la vitamina A pueden inhibir el sistema inmunológico.
Los científicos son Universidad de Princeton El Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer ha descubierto nuevas formas en las que la molécula se deriva de la vitamina A, totalmente transretinoica. ácidointerfiere con la capacidad del sistema inmunológico para combatir el cáncer. Su trabajo muestra que este compuesto puede debilitar las respuestas naturales contra el cáncer y, bajo ciertas condiciones, reducir la efectividad de una clase prometedora de vacunas contra el cáncer.
Los metabolitos de la vitamina A, también llamados retinoides, han sido durante mucho tiempo objeto de debate en medicina, con estudios que muestran efectos tanto beneficiosos como perjudiciales. Los nuevos hallazgos, presentados en dos estudios separados, ayudan a aclarar este debate de larga data. También marcan un paso importante en el desarrollo de los primeros fármacos que puedan bloquear la vía celular causada por el ácido retinoico.
Dos cursos adicionales
Uno de los estudios publicados en Inmunología Natural y dirigido por el investigador de Ludwig Princeton, Yibin Kang, y el estudiante graduado Cao Fang, se centró en el ácido retinoico producido por las células dendríticas (DC) en el sistema inmunológico. El equipo descubrió que esta molécula cambia el comportamiento de las DC de una manera que promueve la tolerancia inmune a los tumores. Como resultado, las respuestas inmunes que normalmente atacarían a las células cancerosas se silencian.
Esta tolerancia inmune destruye directamente las vacunas de células dendríticas, un tipo de inmunoterapia diseñada para estimular fuertes respuestas antitumorales. Los investigadores también describen el desarrollo y las pruebas preclínicas de un nuevo compuesto que inhibe la producción de ácido retinoico en células cancerosas y CD. Conocido como KyA33, este medicamento mejora significativamente la eficacia de las vacunas DC en estudios con animales y puede actuar como un agente anticancerígeno independiente.
Un segundo estudio, dirigido por el ex estudiante del laboratorio Kang, Mark Esposito, y publicado en Cienciadescribe cómo los investigadores han desarrollado y probado sistemáticamente fármacos que inhiben la producción de ácido retinoico, silenciando eficazmente la señalización de los retinoides dentro de las células.
Aunque los retinoides se han estudiado durante más de un siglo, los esfuerzos para crear fármacos que bloqueen su señalización de forma segura y eficaz han sido limitados. La estrategia de descubrimiento de fármacos descrita en este estudio superó esos desafíos y sirvió como base para desarrollar KyA33.
«En conjunto, nuestros hallazgos revelan una amplia influencia del ácido retinoico en la reducción de respuestas inmunes clave al cáncer», dijo Kang. «Al explorar este fenómeno, también hemos resuelto un desafío de larga data en farmacología al desarrollar inhibidores seguros y selectivos de la señalización del ácido retinoico y crear la primera prueba de concepto para su uso en el tratamiento del cáncer».
paciencia fatal
El ácido retinoico es producido por una enzima llamada ALDH1a3, que suele estar presente en niveles elevados en las células cancerosas humanas. Una enzima estrechamente relacionada, ALDH1a2, produce una molécula similar en ciertos tipos de DC.
Una vez producido, el ácido retinoico se une a los receptores del núcleo celular y desencadena una serie de eventos moleculares que cambian la forma en que se expresan los genes. En el intestino, se sabe que el ácido retinoico producido por las DC promueve la formación de células T reguladoras (Treg), que ayudan a prevenir reacciones autoinmunes dañinas. Sin embargo, hasta ahora, los científicos no entendían completamente cómo el ácido retinoico afecta a las propias células dendríticas.
Las células dendríticas juegan un papel importante en la coordinación del sistema inmunológico. Revisan periódicamente el cuerpo en busca de signos de infección o cáncer. Cuando se encuentran en peligro, destruyen las proteínas relacionadas con la enfermedad, conocidas como antígenos, y las presentan a las células T. Este proceso activa las células T, permitiéndoles buscar y destruir células infectadas o cancerosas.
Por qué los inyectores de CC suelen ser silenciosos
Las vacunas de células dendríticas se elaboran recolectando células inmunitarias de la sangre del paciente y cultivándolas en el laboratorio. Estas células están expuestas a antígenos cancerosos extraídos del tumor del paciente, con el objetivo de entrenarlas para reconocer y atacar el cáncer una vez que regresa al cuerpo.
En teoría, este método debería desencadenar una fuerte respuesta inmune. De hecho, las vacunas DC a menudo han producido resultados decepcionantes, ya que los científicos han mejorado su capacidad para identificar los antígenos cancerosos más relevantes. Fang, Kang y sus colegas, incluido el director de la sucursal de Esposito de Princeton, Joshua Rabinowitz, descubrieron la causa fundamental del problema.
«Descubrimos que, en las condiciones comúnmente utilizadas para producir vacunas DC, las células dendríticas diferenciadas comienzan a expresar ALDH1a2, produciendo altos niveles de ácido retinoico», dijo Fang. «La vía de señalización nuclear que activa y suprime la corriente continua reduce la capacidad de estas células para hacer que la persona ya no tenga un tumor». Este mecanismo previamente desconocido puede contribuir a la activación a gran escala de DC y otras vacunas contra el cáncer que se han observado repetidamente en ensayos clínicos.
Esta situación se complica aún más por el hecho de que el ácido retinoico liberado por las CD también promueve la formación de macrófagos. Estas células inmunitarias son menos eficientes que las CD a la hora de generar respuestas anticancerígenas. A medida que los macrófagos se acumulan en el sitio de las células dendríticas, la eficacia general de las inyecciones de DC se reduce aún más.
Los investigadores demostraron que bloquear ALDH1a2, ya sea destruyendo el gen o usando KyA33, restablece el desarrollo normal de las células dendríticas y su función. Las vacunas DC preparadas en presencia de KyA33 provocaron fuertes respuestas específicas de antígeno en modelos de ratones con melanoma. Estas respuestas retrasan el crecimiento del tumor y retardan la progresión de la enfermedad. Cuando se administra directamente, KyA33 también funciona como inmunoterapia, reduciendo el crecimiento tumoral en ratones.
Resolviendo un viejo problema
El desarrollo de estos inhibidores de ALDH1a2/3 es en sí mismo un logro notable. De las doce antiguas vías de señalización de receptores nucleares, la activada por el ácido retinoico fue la primera en descubrirse, pero sigue siendo la única que aún no ha sido abordada con éxito por la medicina.
El Ciencia El artículo describe el enfoque híbrido computacional y de detección de fármacos a gran escala que Esposito, Kang y sus colegas adoptaron para desarrollar sus inhibidores. Con la herramienta única proporcionada por estos nuevos compuestos, los investigadores pudieron desentrañar la aparente perturbación de la señalización de los retinoides nucleares en el cáncer.
Se ha demostrado que el ácido retinoico estimula el crecimiento y la muerte de células cancerosas en cultivos celulares de laboratorio, un hallazgo que en el pensamiento popular ha complementado la vitamina A con un agente anticancerígeno. Por otro lado, una gran cantidad de evidencia, incluidos hallazgos de grandes ensayos clínicos, muestra que la ingesta elevada de vitamina A aumenta el riesgo de cáncer (y infarto de miocardio) y enfermedades asociadas. Además, la alta expresión de las enzimas ALDH1A en los tumores se asocia con una mala supervivencia en muchos tipos de cáncer. Para solucionar este problema, numerosos investigadores han intentado, con poco éxito, aislar el papel de las enzimas ALDH1A en las células a partir de la producción de ácido retinoico.
Esposito dijo: «Nuestra investigación revela una base creativa para esta confusión. Hemos demostrado que ALDH1a3 se transfiere a muchos tipos de cáncer para producir ácido retinoico, pero las células cancerosas pierden su respuesta a la señalización del receptor de retinoides, evitando sus efectos que pueden ir contra la proliferación o la diferenciación».
Dirigirse al microambiente tumoral
Otro aspecto, descubrieron Esposito, Kang y sus colegas, es que el ácido retinoico no afecta a las células cancerosas en sí, sino que se introduce en el microambiente del tumor para suprimir la respuesta inmune. Una forma de hacerlo es interfiriendo con las respuestas de las células T al cáncer.
Para demostrar esto, los investigadores han demostrado que estos inhibidores de ALDH1a3 funcionan como un poderoso sistema inmunológico en modelos de ratones con cáncer al estimular el sistema inmunológico para atacar los tumores.
«Al desarrollar fármacos selectivos que inhiben la señalización nuclear de forma segura y específica a través de la vía del ácido retinoico, estamos allanando el camino para un nuevo enfoque para el tratamiento del cáncer», afirmó Kang.
Esposito y Kang fundaron una empresa de biotecnología, Kayothera, para llevar sus nuevos inhibidores de ALDH1A a la clínica para muchas enfermedades que se sabe están mediadas por el ácido retinoico, incluidos el cáncer, la diabetes y las enfermedades cardíacas.
Referencias: «Dirigirse a la señalización del ácido retinoico autocrino mediante la inhibición de ALDH1A2 mejora la actividad de la vacuna de células dendríticas antitumorales» por Cao Fang, Mark Esposito, Ulrike Hars, Robert T. Byrne, Bokai Song, Jian Huang, Asael Roichman, Lawrence Shue, John Prohai Zmin, Dengle, John Prohao, De Cheng Yong. M. Cristea, Joshua D. Rabinowitz y Yibin Kang, 5 de enero de 2026, Inmunología Natural.
DOI: 10.1038/s41590-025-02376-4
«Desarrollo de antagonistas de la vía de los retinoides nucleares dirigidos a la aldehído deshidrogenasa 1A3» por Mark Esposito, Cao Fang, Yong Wei, Alfonso Pozzan, Claudia Beato, Xiaoyang Su, Josiah E. Hutton, Tavis Reed, Xiang Hang, Enrico D. Perini, Wen Mangen Cheng, Yungian, Yang’an, Yang’an, Yang’an, Wen Mangen Kane, Malini Manoharan, John Proudfoot, Ileana M. Cristea y Yibin Kang, 3 de octubre de 2025, Ciencia.
DOI: 10.1016/j.isci.2025.113675
El estudio fue informado sobre Inmunología Natural contó con el apoyo del Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer, la Fundación Brewster, la Fundación Susan Komen, Metavivor Breast Cancer Research, la Breast Cancer Research Foundation y la Sociedad Estadounidense del Cáncer.
El estudio fue informado sobre Ciencia contó con el apoyo del Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer, la Fundación para la Salud de Nueva Jersey, la Fundación Brewster, la Fundación Susan Komen, la Fundación para la Investigación del Cáncer de Mama, la Sociedad Estadounidense del Cáncer y la Fundación Nacional de Ciencias.
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