El cerebro de los mamíferos contiene más del 25% del colesterol del cuerpo y depende del colesterol producido en el cerebro para mantener la salud mental. El metabolismo desregulado del colesterol se ha asociado con la enfermedad de Alzheimer o EA, porque el desequilibrio del colesterol afecta la organización de la membrana en las células cerebrales, promoviendo la escisión de la proteína precursora de amiloide y aumentando la producción de beta amiloide o Aβ. En un estudio reciente publicado en Revista de investigación de lípidosArlette A. Kasongo y sus colegas de la Universidad de Ottawa investigaron la proteína 6 relacionada con el oxisterol, u ORP6, y descubrieron que es un regulador sensible del metabolismo del colesterol en el cerebro que tiene efectos protectores contra la neurodegeneración relacionada con el Alzheimer.
La imagen muestra células cerebrales, incluidos astrocitos (verde) y neuronas (rojo). El verde representa los núcleos celulares.
Los investigadores descubrieron que ORP6 se expresa altamente en los astrocitos y las neuronas del hipocampo, un área importante para el aprendizaje y la memoria. Produjeron ratones deficientes Osbpl6 gen, y la ausencia de ORP6 alteró el metabolismo del colesterol y condujo a la acumulación del precursor del colesterol, desmosterol, y oligómeros beta amiloide tóxicos. Los análisis lipidómicos, proteómicos y correlacionales han revelado desequilibrios de lípidos corporales y cerebrales, atrofia cerebral, proteínas sinápticas reducidas y déficits de comportamiento asociados con la EA temprana.
A nivel celular, la deficiencia de ORP6 afectó la capacidad de los astrocitos para transportar el exceso de colesterol y aumentar el colesterol en los astrocitos, lo que resultó en una disminución del colesterol plasmático y un aumento de la actividad de la proteína amiloide temprana en los oligómeros Aβ. Los niveles de ORP6 están disminuidos en los cerebros de humanos con EA y modelos de ratones con EA, particularmente en los astrocitos, lo que se asocia con la acumulación de gotitas de lípidos. Estos resultados destacan a ORP6 como un importante regulador del equilibrio del colesterol de los astrocitos con posibles efectos protectores contra la EA. Por tanto, mejorar la actividad de ORP6 puede ser un enfoque terapéutico prometedor para combatir la EA. Investigaciones futuras pueden investigar si la restauración de la expresión de ORP6 en modelos de EA puede normalizar el colesterol y reducir la carga de Aβ.
