La orientación sexual influye en la forma en que los marcadores sanguíneos muestran la gravedad del Alzheimer

Un nuevo estudio sugiere que es posible que un análisis de sangre prometedor para la enfermedad de Alzheimer deba interpretarse de manera diferente dependiendo de si el paciente es hombre o mujer. Los investigadores encontraron que para la misma concentración de una determinada proteína en la sangre, los hombres mostraban peor daño cerebral y deterioro cognitivo que las mujeres. Estos hallazgos fueron publicados en la revista Psiquiatría molecular.

El diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer ha sido durante mucho tiempo un proceso difícil y costoso. Actualmente, los médicos dependen de una combinación de pruebas cognitivas y métodos biológicos invasivos o costosos. Las herramientas biológicas más precisas disponibles en la actualidad incluyen la tomografía por emisión de positrones, conocida como exploración PET, o punciones lumbares para examinar el líquido cefalorraquídeo.

Las exploraciones PET utilizan trazadores radiactivos para visualizar placas y ovillos en el cerebro, mientras que las punciones lumbares requieren insertar una aguja en la parte baja de la espalda para recolectar líquido para la prueba. Debido a que estos procesos no son fáciles de evaluar para un diagnóstico de rutina, la comunidad médica ha buscado un biomarcador sanguíneo que pueda indicar la presencia y gravedad de la neurodegeneración sin la necesidad de equipos especiales o procedimientos invasivos.

Una de las opciones más prometedoras para dicho análisis es la cadena ligera de neurofilamentos, a menudo abreviada como NfL. Esta proteína actúa como un componente estructural dentro de los axones nerviosos, actuando como un esqueleto para brindar soporte y estructura a las células nerviosas. Cuando las neuronas se dañan o mueren debido a enfermedades neurodegenerativas, esta estructura interna se daña. Luego, las proteínas de cadena ligera de neurofilamentos se liberan en el líquido cefalorraquídeo y finalmente ingresan al torrente sanguíneo.

Los niveles altos de NfL en la sangre actúan como un indicador de que se está produciendo una lesión por tumor cerebral. Aunque el potencial de la NfL como herramienta de diagnóstico es ampliamente reconocido, su uso clínico se ve obstaculizado por la falta de modelos de referencia estándar. Los médicos aún no cuentan con un conjunto general de números para definir qué condición es normal o anormal en diferentes grupos de personas.

Xiaoqin Cheng, junto con Fang Xie y Peng Yuan de la Universidad Fudan en Shanghai, querían saber si el sexo natural influye en cómo se relacionan estos niveles de proteínas con la gravedad de la enfermedad. Investigaciones anteriores sobre las diferencias de género en los puestos de la NFL han producido resultados inconsistentes. Algunos estudios han sugerido que no existe diferencia entre hombres y mujeres, mientras que otros han mostrado diferencias en determinadas condiciones genéticas. Cheng y sus colegas intentaron aclarar esta relación examinando si una cierta cantidad de NfL en la sangre refleja el mismo grado de daño cerebral en los hombres que en las mujeres.

El equipo de investigación comenzó su investigación analizando datos de la Iniciativa de Neuroimagen de la Enfermedad de Alzheimer, un gran estudio a largo plazo con sede en América del Norte. Seleccionaron a 860 participantes que tenían datos disponibles sobre los niveles plasmáticos de NfL, imágenes cerebrales y pruebas cognitivas.

Este grupo incluía personas con inteligencia normal, discapacidad intelectual leve y demencia diagnosticada. Los investigadores utilizaron modelos estadísticos para buscar interacciones entre el sexo y los niveles de NfL en términos de su efecto sobre los síntomas clínicos. Controlaron variables como la edad, la educación y los factores de riesgo genéticos para determinar el efecto del sexo.

Los hallazgos revelaron una diferencia significativa entre hombres y mujeres. Los investigadores observaron que cuando los niveles de NfL aumentan, los hombres tienen una disminución significativa en el rendimiento cognitivo en comparación con las mujeres con las mismas proteínas.

Cuando los investigadores observaron pruebas específicas de demencia, como la Clasificación Clínica de Demencia o el Mini-Examen del Estado Mental, encontraron que los aumentos de unidades en NfL predecían una mayor disminución en el rendimiento en los participantes masculinos. Este método sugirió que el cerebro masculino puede estar en riesgo de sufrir procesos neurodegenerativos asociados con estos altos niveles de proteína.

Para comprender los cambios fisiológicos que impulsan estas diferencias cognitivas, el equipo examinó los cerebros de los participantes. Observaron datos de imágenes de resonancia magnética para medir el tamaño de ciertas regiones del cerebro importantes para la memoria y el pensamiento. Los resultados mostraron que por cada aumento en el NfL plasmático, los hombres mostraban una disminución significativa en el volumen del hipocampo, una estructura cerebral necesaria para la formación de nuevos recuerdos.

El equipo también examinó la actividad metabólica en el cerebro mediante exploraciones PET con glucosa. Estos dispositivos miden cuánta energía están usando las células cerebrales, lo que es un indicador de su salud y funcionalidad. Los hombres mostraron un hipometabolismo significativamente mayor, o un menor uso de energía cerebral, que las mujeres en niveles comparables de NfL en plasma.

Para asegurarse de que estos resultados no fueran específicos de una población o área, los autores intentaron replicar sus hallazgos en un grupo de personas completamente diferente. Utilizaron el Estudio preclínico chino sobre la enfermedad de Alzheimer, una cohorte de 619 personas.

A pesar de las diferencias raciales y genéticas entre los grupos estadounidense y chino, los hallazgos básicos siguieron siendo los mismos. En este segundo grupo, los hombres también mostraron un rendimiento más prominente y deficiencias estructurales asociadas con niveles más altos de NfL en comparación con las mujeres. Se analizó una tercera porción, más pequeña, del conjunto de datos públicos, lo que confirmó aún más el patrón.

El estudio también investigó si esta diferencia de sexo era exclusiva de la cadena ligera del neurofilamento o si se aplicaba a otros biomarcadores del Alzheimer. Repitieron su análisis utilizando otros dos marcadores sanguíneos: la tau 181 fosforilada, que está relacionada con las lesiones encontradas en el cerebro de la enfermedad de Alzheimer, y la proteína ácida fibrilar glial, que es un marcador de inflamación cerebral. Ninguno de estos marcadores mostró un efecto de coincidencia de sexo. Esta peculiaridad sugiere que existe un mecanismo biológico único que vincula los niveles de NfL con la diferente gravedad de la enfermedad entre hombres y mujeres.

Los autores también evaluaron el poder predictivo del biomarcador a lo largo del tiempo. Utilizando datos longitudinales, rastrearon la rapidez con la que los pacientes progresaban desde una discapacidad leve hasta una demencia total. Los modelos estadísticos mostraron que los niveles plasmáticos elevados de NfL predecían una disminución más rápida del estado de ánimo y una mayor probabilidad de progresión de la enfermedad en los hombres en comparación con las mujeres. Esto significa que un resultado más alto de la prueba NfL en un paciente masculino puede justificar un diagnóstico más rápido que el mismo resultado en una paciente femenina.

Aunque el estudio establece una relación, las razones biológicas detrás de esta diferencia siguen siendo un tema para futuras investigaciones. Los investigadores hacen varias sugerencias. Otra posibilidad es la barrera hematoencefálica, que es un filtro protector que separa el sistema sanguíneo del cerebro del resto del cuerpo.

Si la barrera hematoencefálica en los hombres se vuelve más permeable o disfuncional durante la enfermedad de Alzheimer que en las mujeres, podría cambiar la forma en que se libera NfL en el torrente sanguíneo. Otra posible explicación tiene que ver con la microglía, las células del cerebro. Las diferencias de sexo en la forma en que estas células responden a las lesiones y la inflamación pueden afectar la tasa de neurodegeneración y la liberación de proteínas de neurofilamentos.

Hay limitaciones en el estudio. Las pruebas psicológicas utilizadas para evaluar a los participantes pueden tener sesgos, aunque los investigadores han intentado reducirlos mediante el uso de puntuaciones compuestas. Además, aunque los métodos estadísticos utilizados para predecir la progresión de la enfermedad fueron sólidos, el tamaño de la muestra para el análisis de supervivencia fue relativamente pequeño y se necesitarán cohortes más grandes para confirmarlo. Los autores también señalan que el mecanismo sigue siendo teórico y requiere pruebas directas en condiciones de laboratorio para confirmar por qué la fisiología masculina responde de manera diferente.

Esta investigación destaca la gran necesidad de precisión en cómo se desarrollan y utilizan los biomarcadores sanguíneos. Si estos hallazgos se confirman nuevamente, sugiere que usar un único valor de corte para el NfL en plasma para diagnosticar la enfermedad de Alzheimer puede no ser suficiente.

En cambio, es posible que los médicos necesiten utilizar redes relacionadas con el sexo para evaluar con precisión el nivel de neurodegeneración en un paciente. A medida que el campo médico se acerca a los análisis de sangre de rutina para la demencia, será importante tener en cuenta el sesgo de género para garantizar que tanto hombres como mujeres reciban el diagnóstico y la atención adecuados.

El estudio, «La luz del neurofilamento de plasma refleja signos más graves de la enfermedad de Alzheimer en los hombres», fue escrito por Xiaoqin Cheng, Zhenghong Wang, Kun He, Yingfeng Xia, Ying Wang, Qihao Guo, Fang Xie y Peng Yuan.