Una nueva investigación realizada por UCLA Health y UC San Francisco ha descubierto por qué algunas células cerebrales son más resistentes que otras a la acumulación de una proteína tóxica que es un síntoma de la enfermedad de Alzheimer y la «demencia» relacionada con ella, lo que puede conducir a nuevos objetivos de tratamiento o terapia.
El estudiar publicado en la revista Cell, utilizó un método de análisis genético basado en CRISPR en células cerebrales humanas cultivadas en el laboratorio para determinar el mecanismo celular que controla la acumulación de proteína tau en el cerebro. Estas proteínas pueden acumularse como acumulaciones tóxicas en el cerebro, matando neuronas y provocando enfermedades neurodegenerativas como la demencia frontotemporal y la enfermedad de Alzheimer. Tau es una proteína muy común implicada en enfermedades de neurodegeneración. Sin embargo, los investigadores aún no han descubierto por qué ciertos tipos de neuronas se ven más afectados que otros.
Los investigadores de UCLA y UCSF utilizaron neuronas cultivadas en laboratorio y la herramienta de edición de genes CRISPRi para identificar sistemáticamente qué genes y procesos celulares afectan la forma en que se producen las proteínas tau. El trabajo identificó un complejo proteico llamado CRL5SOCS4 que marca al león para la destrucción. Las investigaciones sugieren que potenciar este sistema de defensa natural podría representar una nueva estrategia de tratamiento para las enfermedades neurodegenerativas, que afectan a millones de estadounidenses pero que actualmente no cuentan con un tratamiento eficaz.
«Queríamos entender por qué algunas neuronas son vulnerables a la acumulación de tau mientras que otras son más robustas», dijo el primer autor del estudio, el Dr. Avi Samelson profesor asistente de Neurología en UCLA Health, quien realizó investigaciones mientras estaba en UCSF. «Al analizar sistemáticamente casi todos los genes humanos, descubrimos vías tanto esperadas como completamente inesperadas que regulan los niveles de tau en las neuronas».
Utilizando la tecnología de edición de genes CRISPR en neuronas derivadas de células humanas, el equipo de investigación probó cómo la eliminación de genes individuales afecta la acumulación de tau tóxica. De los más de 1.000 genes identificados, CRL5SOCS4 Un complejo proteico ha surgido como un actor clave que une etiquetas moleculares a tau, marcándola para su degradación por la maquinaria regenerativa de la célula.
Es importante destacar que el análisis del tejido cerebral de pacientes con Alzheimer reveló una alta expresión de CRL5.SOCS4 las partículas permitieron a las neuronas sobrevivir a pesar de la acumulación de proteína tau.
El estudio también reveló un vínculo inesperado entre la disfunción mitocondrial y la toxicidad de tau. Cuando los investigadores descompusieron las células productoras de energía de la célula, crearon un fragmento del león de unos 25 kilodaltons de tamaño. Este fragmento se parece mucho a un biomarcador que se encuentra en la sangre y el líquido cefalorraquídeo de los pacientes con Alzheimer, conocido como NTA-tau.
«Este pedazo de león ap«Los caballos deberían nacer cuando las células experimentan estrés oxidativo, que es común en el envejecimiento y la neurodegeneración», dijo Samelson.
Los investigadores han demostrado que este fragmento de tau anormal cambia la forma en que las proteínas tau se ensamblan en experimentos de probeta, lo que puede influir en la progresión de la enfermedad.
Los hallazgos proporcionan varios puntos prometedores para el desarrollo del tratamiento. Actualización de CRL5SOCS4 el proceso puede ayudar a las neuronas a eliminar tau de manera más eficiente, mientras que las estrategias para mantener la actividad del proteosoma durante el estrés pueden prevenir la producción de fragmentos de tau tóxicos.
«Lo que hace que este estudio sea particularmente importante es que utilizamos neuronas humanas con una mutación que causa la enfermedad», dijo Samelson. «Estas células naturalmente tienen diferencias funcionales en tau, lo que nos da confianza de que los mecanismos que hemos identificado están relacionados con enfermedades humanas».
El estudio también destaca el poder del análisis genético sistemático para revelar patrones de enfermedades. El equipo identificó varias vías inesperadas, incluido un proceso de modificación de proteínas llamado UFMilación y enzimas implicadas en la construcción de anclajes de membrana, que anteriormente no se habían relacionado con la regulación de tau.
Aunque los hallazgos son prometedores, los investigadores enfatizaron que traducir estos descubrimientos en tratamientos requerirá más investigación.
Referencia: Samelson AJ, Ariqat N, McKetney J, et al. Las imágenes CRISPR en neuronas derivadas de iPSC revelan los principios de la proteostasis de tau. una celda. 2026. hacer: 10.1016/j.celda.2025.12.038
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