Un equipo de investigadores dirigido por la Universidad McGill examinó el antiguo concepto de enfermedad de Parkinson y descubrió que es necesario revisarlo. Trabajando con colegas del Centro de Investigación Douglas, los científicos examinaron cómo la dopamina apoya el movimiento y descubrieron que no regula la velocidad o la fuerza de cada acción. En cambio, proporciona una vista trasera estable que permite moverse.
El trabajo, publicado en Nature Neuroscience, fue dirigido por Nicolas Tritsch, profesor asistente en el Departamento de Psiquiatría de McGill e investigador del Instituto de Investigación Douglas. Su equipo se propuso probar qué tan rápido, explosiones de dopamina de una fracción de segundo controlan qué tan rápido o fuerte se realiza un movimiento. La respuesta, basada en cuidadosos experimentos con ratones, fue mayoritariamente no.
La enfermedad de Parkinson se caracteriza por bradicinesia, lentitud y reducción de los movimientos voluntarios. Durante décadas, este síntoma se ha relacionado con la pérdida de neuronas productoras de dopamina en el cuerpo estriado del cerebro central. Debido a este vínculo, la dopamina a menudo se ha descrito como un símbolo de la potencia motora, la capacidad de moverse con velocidad y potencia.
Los primeros estudios arrojaron resultados mixtos. Sólo una pequeña cantidad de neuronas de dopamina cambian su activación durante el movimiento experimentado, pero los fármacos que estimulan los receptores de dopamina mejoran el movimiento en los pacientes. Otro trabajo ha demostrado que la actividad excesiva de dopamina a largo plazo puede desencadenar movimientos anormales. En conjunto, estos hallazgos sugieren que el papel de la dopamina puede ser más complejo que un simple interruptor de encendido/apagado.
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intentando trabajar duro
«Para probar esta complejidad, creamos una tarea eléctrica precisa para ratones. Los animales fueron entrenados para presionar una palanca accionada por resorte con una extremidad anterior para obtener recompensas de agua. Cada máquina tenía que alcanzar una distancia limitada, y las presiones fuertes que cruzaban el umbral alto en la segunda mitad daban como resultado una recompensa después de un breve retraso», explicó Tritsch a The Brighter Side of News.
«Una vez que los ratones fueron entrenados, produjeron presiones rápidas y balísticas cada pocos segundos. Aproximadamente dos tercios de estas presiones recibieron recompensas. Cuando a los animales se les dio acceso temprano al agua, las presiones exitosas disminuyeron significativamente, lo que indica que la actividad depende de la motivación más que del hábito», continuó.
El equipo confirmó que los circuitos normales de los coches están afectados. Silenciar temporalmente la corteza motora o el cuerpo estriado dorsolateral en el lado opuesto a la pierna que presiona redujo significativamente las presiones exitosas. Esto indicó que los circuitos corticoestriatales contralaterales eran importantes para generar acciones fuertes.
Perder dopamina por un lado es muy importante
Los investigadores preguntaron cómo afecta la pérdida de dopamina a este comportamiento. Al utilizar una toxina que destruye selectivamente las neuronas de dopamina, crearon lesiones similares a las del Parkinson en ambos lados del cerebro. Ambos grupos perdieron la misma cantidad de dopamina en general, pero su desempeño fue diferente.
Los ratones con pérdida de dopamina en el lado opuesto a la extremidad anterior activa tuvieron problemas. Producían imprentas pequeñas con salarios bajos y sus movimientos eran lentos y pequeños. A los animales con lesiones en un costado y en una pata de trabajo les fue mucho mejor. La diferencia no pudo explicarse por una baja motivación, ya que los ratones todavía buscaban agua y presionaban más que después de la caída en la recompensa.
Cuando el equipo administró levodopa, un fármaco común para el Parkinson, a ratones con lesiones contralaterales, recuperó la capacidad de movimiento. La tasa de clics, la amplitud y la tasa de recompensa aumentaron a niveles normales y disminuyeron nuevamente a medida que el efecto del fármaco desapareció. Esto confirmó que el trabajo captó aspectos importantes de los síntomas motores del Parkinson.
Monitoreo de dopamina en tiempo real
La siguiente pregunta era si los rápidos cambios en la dopamina predecían cuán fuerte sería cada asociación. Para averiguarlo, el equipo utilizó un sensor de dopamina fluorescente para rastrear los niveles de dopamina en el cuerpo estriado mientras los ratones realizaban la tarea.
Las recompensas de agua provocaron una activación de dopamina a corto plazo, como se esperaba. Pero las pulsaciones de palanca en sí no estaban ligadas a una fuerte explosión de dopamina. En promedio, los niveles de dopamina disminuyeron ligeramente al inicio del movimiento y alcanzaron un punto bajo cerca de la alta velocidad. Un análisis de la prueba t mostró poca o ninguna correlación entre los niveles de dopamina en el momento crítico y la distancia que viajó la ola.
Los investigadores repitieron las mediciones en otra región del cuerpo estriado. La dopamina a menudo aumentaba antes del movimiento y alcanzaba su punto máximo cerca de la alta velocidad. Sin embargo, la intensidad del movimiento todavía no estaba fuertemente correlacionada con estos síntomas a corto plazo. Los estudios han sugerido que los cambios de dopamina en subsegundos no aumentan la intensidad de las acciones individuales.
¿Por qué funciona la levodopa?
Para comprender cómo la levodopa restaura el movimiento, el equipo examinó la dinámica de la dopamina después de eliminar por completo las neuronas de dopamina. Después de las lesiones, los rápidos cambios en la dopamina desaparecieron. Cuando se administró levodopa, los niveles de dopamina aumentaron y se mantuvieron altos, pero el estallido transitorio no regresó.
Incluso sin la explosión, el impulso volvió. Esto demostró que la levodopa actúa restaurando una base estable de dopamina en lugar de restaurar picos rápidos.
«Nuestros hallazgos sugieren que necesitamos repensar el papel de la dopamina en el movimiento», dijo Tritsch. «Restaurar la dopamina a un nivel normal puede ser suficiente para mejorar el movimiento». Eso podría simplificar la forma en que pensamos sobre el tratamiento del Parkinson.
Dio un ejemplo para ilustrar este punto. «En lugar de actuar como un acelerador que fija la velocidad del movimiento, la dopamina parece actuar como aceite de motor. Es importante para que el sistema funcione, pero no es una indicación de qué tan rápido se realiza cada acción», dijo.
Aumentar y disminuir la dopamina según sea necesario
En el experimento final, los investigadores utilizaron dispositivos basados en luz para activar o desactivar las neuronas de dopamina durante la tarea. Una breve inhibición o estimulación de estas neuronas alteró los niveles de dopamina en consecuencia. Sin embargo, la manipulación no cambió la rapidez o la fuerza con la que los ratones presionaron la palanca.
El mismo estímulo puede fortalecer el comportamiento en otros experimentos, demostrando que era lo suficientemente fuerte como para ser importante. El rendimiento motor también fue deficiente, ya que elevar el umbral de recompensa inmediatamente hizo que los ratones presionaran más fuerte y más rápido. Sin embargo, los rápidos cambios en la dopamina no lograron aumentar la fuerza del movimiento.
Resultados de la investigación práctica
El estudio sugiere que la dopamina condiciona el movimiento en lugar de controlar cada acción en tiempo real. Para las personas con enfermedad de Parkinson, esto significa que el tratamiento eficaz puede depender de mantener una base de dopamina estable en lugar de imitar el estallido natural.
Una explicación clara de por qué funciona la levodopa puede guiar el diseño de nuevos tratamientos que se dirijan a los niveles tónicos de dopamina con mayor precisión. También podría ayudar a los investigadores a revisar medicamentos más antiguos, como los agonistas de los receptores de dopamina, y diseñar versiones más seguras que eviten los efectos secundarios comunes.
Dado que más de 110.000 canadienses viven con la enfermedad de Parkinson, y se espera que ese número aumente significativamente, estos datos podrían dar forma a futuras estrategias de tratamiento y profundizar la comprensión de cómo el cerebro apoya el movimiento.
